মৌখিক বাধা ভঙ্গ করা (3)

PN-235 (icotrokinra, JN-2113) এর আবিষ্কার, অপ্টিমাইজেশন এবং পরবর্তী পরিবর্তন

মৌখিকভাবে পরিচালিত সাইক্লিক পেপটাইডগুলির সুবিধাগুলি পূর্ববর্তী নিবন্ধগুলিতে বিশদভাবে বর্ণনা করা হয়েছে, PN-235 বর্তমানে মৌখিক প্রশাসনের জন্য উপলব্ধ খুব কম সাইক্লিক পেপটাইড ওষুধগুলির মধ্যে একটি হিসাবে উল্লেখযোগ্য মনোযোগ পেয়েছে। 21শে জুলাই, 2025-এ, প্রোটাগনিস্ট এবং জ্যানসেন ঘোষণা করেছিলেন যে তারা 12 বছর বা তার বেশি বয়সী প্রাপ্তবয়স্কদের এবং শিশুদের মধ্যে মাঝারি থেকে গুরুতর প্লেক সোরিয়াসিসের চিকিত্সার জন্য Icotrokinra-এর জন্য FDA-তে একটি নতুন ড্রাগ অ্যাপ্লিকেশন (NDA) জমা দিয়েছেন। যদি অনুমোদিত হয়, Icotrokinra সোরিয়াসিসের চিকিত্সার জন্য IL-23R লক্ষ্য করে বিশ্বের প্রথম মৌখিক ওষুধ হয়ে উঠবে বলে আশা করা হচ্ছে। এই নিবন্ধটি এই অণুর আবিষ্কার প্রক্রিয়া এবং পদ্ধতিগত অপ্টিমাইজেশন কৌশলগুলির উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে, পেটেন্ট প্রকাশনার তারিখগুলিকে একটি সময়রেখা হিসাবে ব্যবহার করে, এবং আরও অপ্টিমাইজেশনের জন্য সম্ভাব্য দিকনির্দেশগুলির সংক্ষিপ্ত বিবরণ দেয়৷

2007 সালের প্রথম দিকে, Valorisation Hsj, Societe En Commandite IL-23R পেপটাইড বিরোধীদের (WO2009007849) জন্য একটি পেটেন্ট আবেদন দাখিল করেছিল। সর্বজনীনভাবে উপলব্ধ তথ্যে এটি IL-23R পেপটাইড বিরোধীদের সাথে জড়িত প্রথমতম পেটেন্টগুলির মধ্যে একটি। এই পেটেন্টটি IL-23R কে লক্ষ্য করে পেপটাইডের একটি সিরিজ বর্ণনা করে, যার মধ্যে অ্যাগোনিস্ট APG-2301 এবং বিরোধী APG-2303, APG-2305, APG-2307, এবং APG-2309 রয়েছে (নীচের চিত্রে দেখানো ক্রম)। দলটি IL-23R-এর অ্যামিনো অ্যাসিড সিকোয়েন্সকে ভিত্তি হিসাবে ব্যবহার করেছিল, কম্পিউটার মডেলিং কৌশলগুলির সাথে মিলিত, এর কব্জা অঞ্চলের সাথে সঙ্গতিপূর্ণ লিনিয়ার পেপটাইড তৈরি করতে (IL-23 অনুকরণ করে এবং IL-23R বিরোধী হিসাবে কাজ করে)। এর মধ্যে, APG-2305 এবং APG-2309 কার্যকরভাবে ভিট্রোতে মাউস স্প্লেনোসাইটগুলিতে STAT3 ফসফোরিলেশনকে বাধা দেয়, যথাক্রমে 1 nM এবং 2 nM এর IC50 মান সহ। তদ্ব্যতীত, একটি ইঁদুর IBD মডেলে, APG-2309 এর সাথে চিকিত্সা উল্লেখযোগ্যভাবে প্রদাহ-প্ররোচিত শোথ এবং লালভাব হ্রাস করে এবং উল্লেখযোগ্যভাবে মিউকোসাল লিউকোসাইট অনুপ্রবেশ এবং ভাস্কুলার কনজেশন হ্রাস করে, ভাল প্রদাহ বিরোধী এবং থেরাপিউটিক সম্ভাবনা প্রদর্শন করে।

2013 সালে, মেডিকেল ডায়াগনস্টিক ল্যাবরেটরিজ (MDL) একটি পেটেন্ট (US20130029907) প্রকাশ করে IL-23R-ফেজ ডিসপ্লে প্রযুক্তি ব্যবহার করে বাইন্ডিং পেপটাইডের আবিস্কারের বর্ণনা করে, সফলভাবে বেশ কয়েকটি পেপটাইড সিকোয়েন্স সনাক্ত করে যা বিশেষভাবে আবদ্ধ করে{R2}}৷ এই গবেষণাটি এলোমেলো 12-মের পেপটাইড সিকোয়েন্স সমন্বিত একটি M13 ফেজ ডিসপ্লে লাইব্রেরি তৈরি করেছে এবং লক্ষ্য হিসাবে পূর্ণ-দৈর্ঘ্য দ্রবণীয় রিকম্বিন্যান্ট IL-23R এবং এর স্প্লাইস ভেরিয়েন্টগুলি ব্যবহার করে একাধিক রাউন্ড স্ক্রীনিং করেছে। শেষ পর্যন্ত, বাঁধাই কার্যকলাপ সহ 27 পেপটাইড সনাক্ত করা হয়েছিল। উল্লেখযোগ্যভাবে, এই পেপটাইড ক্রমগুলি বেয়ার এট আল দ্বারা রিপোর্ট করা IL-23 স্ফটিক কাঠামোর সাথে কম মিল দেখায়। (PDB ID: 3D85)। সিকোয়েন্স অ্যালাইনমেন্টের মাধ্যমে, গবেষকরা দেখেছেন যে 66.7% পেপটাইডে একটি সংরক্ষিত স্বীকৃতি ক্রম রয়েছে: -WX1X2X3W-, যা IL-23R এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার জন্য এবং এর নিম্নধারার সংকেত ট্রান্সডাকশনকে ব্লক করার জন্য একটি মূল কার্যকরী মোটিফ হিসাবে অনুমান করা হয়েছিল (নীচের চিত্রে একটি প্রতিনিধি দেখানো হয়েছে)। পরবর্তীকালে, গবেষকরা প্রতিযোগিতামূলক ELISA পরীক্ষাগুলি ব্যবহার করে IL-23 এর সাথে IL-23R এর সাথে আবদ্ধ হওয়া পেপটাইডগুলির প্রতিরোধমূলক কার্যকলাপের মূল্যায়ন করেন, পেপটাইড 23 (একটি 12-মের পেপটাইড) কে সবচেয়ে সক্রিয় পেপটাইড হিসাবে চিহ্নিত করে, যা উল্লেখযোগ্যভাবে IL-23{23}আইসি (IL-23}আইসি) এর আবদ্ধতাকে উল্লেখযোগ্যভাবে বাধা দেয়।

এর উপর ভিত্তি করে, দলটি পেপটাইড 23-এর গঠনকে অপ্টিমাইজ করেছে, যার মধ্যে C/N টার্মিনি প্রসারিত বা সংক্ষিপ্ত করা, অভ্যন্তরীণ অ্যামিনো অ্যাসিডকে অ্যাসিডিক/নিরপেক্ষ/বেসিক অ্যামিনো অ্যাসিড দিয়ে প্রতিস্থাপন করা এবং সাইক্লাইজেশন পরিবর্তন করা। প্রতিযোগিতামূলক ELISA ফলাফলগুলি দেখিয়েছে যে পেপটাইড 23 এর উভয় প্রান্তে অ্যামিনো অ্যাসিড প্রসারিত করা এর প্রতিরোধমূলক কার্যকলাপের উপর সামান্য প্রভাব ফেলেছিল, তবে সংক্ষিপ্তকরণ প্রতিরোধমূলক কার্যকলাপকে হ্রাস করে। মূল মোটিফ -WX1X2X3W- (যেমন, ঋণাত্মক চার্জযুক্ত অবশিষ্টাংশগুলিকে অন্যান্য নেতিবাচক চার্জযুক্ত, পোলার আনচার্জড বা ধনাত্মক চার্জযুক্ত অবশিষ্টাংশগুলির সাথে প্রতিস্থাপন করা) এর "X" অবশিষ্টাংশগুলির চার্জ বৈশিষ্ট্যগুলিকে উল্লেখযোগ্যভাবে প্রভাবিত করেনি এর প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপকে উল্লেখযোগ্যভাবে প্রভাবিত করেনি, এটি নির্দেশ করে যে এই অঞ্চলে চার্জের মূল বৈশিষ্ট্যগুলি ডিমিনেটিং বৈশিষ্ট্য নয়। বাঁধাই কার্যকলাপ ফেনাইল্যালানিন (F) বা টাইরোসিন (Y) দিয়ে মূল কাঠামোতে ট্রিপটোফ্যান (W) অবশিষ্টাংশগুলির একটিকে প্রতিস্থাপন করা তার প্রতিরোধ ক্ষমতা বজায় রাখে, যখন এটিকে অ্যালানাইন (A) দিয়ে প্রতিস্থাপন করা হয়, যা কার্যকলাপ হ্রাস করে, যা পূর্ববর্তী ফেজ ডিসপ্লে স্ক্রীনিং থেকে প্রাপ্ত ক্রম বৈশিষ্ট্যগুলির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ।

তদ্ব্যতীত, কোর -WQDYW- গঠন বজায় রাখার সময় পেপটাইড 23.15 সংক্ষিপ্ত করা, যদিও মূল মোটিফটি সংরক্ষিত ছিল, উল্লেখযোগ্যভাবে এর প্রতিরোধমূলক কার্যকলাপকে দুর্বল করেছে। উপরন্তু, সাইক্লিক পেপটাইড গঠনের জন্য উভয় প্রান্তে সিস্টাইন (Cys) প্রবর্তন করার ফলে রৈখিক পেপটাইডের সাথে তুলনীয় কার্যকলাপ হয়; যাইহোক, মূল কাঠামো বজায় রাখার সময় চক্রীয় পেপটাইডের আকার 7 বা 9 পেপটাইডে হ্রাস করা IL-23R প্রতিরোধ করার ক্ষমতাকে উল্লেখযোগ্যভাবে দুর্বল করে দেয়।

MDL দ্বারা প্রকাশিত পরবর্তী দুটি পেটেন্টে (US20130172272 এবং US20160039878), গবেষকরা -WX1X2X3W- মূল কাঠামোটিকে একটি স্ক্যাফোল্ড হিসাবে ব্যবহার করেছেন এবং রাইবোসোম ডিসপ্লে এক্সএক্সএক্সএক্সডব্লিউএক্সএক্সডব্লিউএক্সএক্সওয়াইপিটি প্রযুক্তি ব্যবহার করে একটি টার্গেটেড পেপটাইড লাইব্রেরি তৈরি ও স্ক্রীন করেছেন। আট রাউন্ড স্ক্রীনিংয়ের পরে, পেপটাইডগুলিকে আরও উপবিভক্ত করা হয়েছিল -WX1X2YW- কাঠামোর উপর ভিত্তি করে: গ্রুপ A তে রয়েছে -WVDYW-, গ্রুপ B তে রয়েছে -WQDYW-, এবং গ্রুপ C তে অন্যান্য পেপটাইড রয়েছে ELISA কার্যকলাপ পরীক্ষায় দেখা গেছে যে গ্রুপ A-তে পেপটাইড নং. 2/7 এর আগের পেটেন্টে প্রকাশিত পেপটাইড নং. 23.19 এর তুলনায় উচ্চতর কার্যকলাপ ছিল৷ প্রতিযোগিতামূলক ELISA পরীক্ষায়, পেপটাইড নং. 7-এর IC50 ছিল 58.0 nM, এবং পেপটাইড নং. 2-এর IC50 ছিল 34.6 nM৷

পরবর্তীকালে, পেপটাইড NO.2 এবং পেপটাইড NO.7 প্রারম্ভিক বিন্দু হিসাবে ব্যবহার করে, তিনটি চক্রীয় পেপটাইড ডিজাইন এবং সংশ্লেষিত করা হয়েছিল: 2HT-AA, 7-CC, এবং 7HT-AA। এর মধ্যে, পেপটাইড NO.2 এর উভয় প্রান্তে অ্যালানাইন অবশিষ্টাংশের মাথার-থেকে-লেজের সাইক্লাইজেশনের উপর ভিত্তি করে অণু 2HT-AA, সেরা কার্যকলাপ প্রদর্শন করেছে (নীচের চিত্রে দেখানো হয়েছে কাঠামো), একটি প্রতিযোগিতামূলক ELISA IC50 এর 8.14nM রিপোর্টিং কার্যকলাপ এবং 8.118M রিপোর্টিং। পদ্ধতি: IL-23 একটি STAT3 রিপোর্টার জিনের সাথে স্থানান্তরিত একটি DB সেল লাইনকে উদ্দীপিত করেছে, এবং প্রতিবেদক জিনের অভিব্যক্তি সনাক্ত করে প্রতিরোধমূলক কার্যকলাপের পরিমাণ নির্ধারণ করা হয়েছিল)। এটি রৈখিক পেপটাইডের তুলনায় কার্যকলাপে 4-6 গুণ বৃদ্ধির প্রতিনিধিত্ব করে। ইন ভিট্রো অ্যাক্টিভিটি পরীক্ষায়, 2HT-AA কার্যকরভাবে ঘনত্ব-নির্ভর পদ্ধতিতে মানুষের Th17 কোষে IL-23-প্ররোচিত IL-17F নিঃসরণকে বাধা দেয় এবং মানুষের PBMC এবং ইঁদুরের স্প্লেনোসাইটগুলিতে IL-22 উৎপাদনকে অবরুদ্ধ করে। একই সাথে, এই চক্রীয় পেপটাইডটি ইঁদুরের স্প্লেনোসাইটগুলিতে IL-17F mRNA স্তরকেও নিয়ন্ত্রিত করে। দুর্ভাগ্যবশত, 2HT-AA এর প্রতিশ্রুতিশীল ফার্মাকোলজিকাল কার্যকলাপ সত্ত্বেও, এই চক্রীয় পেপটাইড গঠন এবং MDL দ্বারা এর ডেরিভেটিভগুলির পরবর্তী কোনো অপ্টিমাইজেশন রিপোর্ট পাওয়া যায়নি।